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Tumore prostata

La combinazione Entinostat e Pembrolizumab nel tumore al polmone non-a-piccole cellule refrattario al trattamento con inibitori PD-1 / PD-L1 e con alti livelli di monociti del sangue periferico


Le analisi in corso suggeriscono che un beneficio clinico migliorato deriva dall'uso combinato di Entinostat e di Pembrolizumab ( Keytruda ) in un sottogruppo di pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) refrattario al trattamento con inibitori PD-1 / PD-L1 e con alti livelli di monociti del sangue periferico.

I risultati preliminari hanno indicato che i pazienti refrattari agli inibitori di PD-1 / PD-L1 con elevati livelli basali di monociti ( sottogruppo alti livelli di monociti, n = 14 ) avevano un tasso di risposta obiettiva ( ORR ) confermata del 29%, comprendente 4 risposte parziali ( PR ) e sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) di 5.4 mesi.

Sono stati presentati i risultati provvisori dello studio di fase II ENCORE-601.

Entinostat è un inibitore selettivo della deacetilasi istonica di classe I, che provoca una downregulazione di tipi di cellule immunosoppressive nel microambiente tumorale.

Lo studio di fase Ib/II, in aperto, è stato disegnato per valutare l'efficacia e la sicurezza di Entinostat in combinazione con Pembrolizumab in più coorti di carcinomi naïve-al-trattamento e pretrattati con anti-PD-1 / anti-PD-L1, compreso il tumore NSCLC, il melanoma e il carcinoma colorettale con stabilità del microsatellite.
I pazienti hanno ricevuto 5 mg di Entinostat orale alla settimana e 200 mg di Pembrolizumab per via endovenosa ogni 3 settimane.

Il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), in base ai criteri RECIST, valutato mediante revisione indipendente è servito come endpoint primario; gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), la sopravvivenza generale ( OS ), la sicurezza e la tollerabilità.

Inoltre, sono state eseguite biopsie tumorali ed ottenuti campioni di sangue per i correlati immunitari prima e durante il trattamento in un sottogruppo di pazienti.

Complessivamente, la coorte pretrattata con inibitori PD-1 / PD-L1 comprendeva 76 pazienti, di cui 72 valutabili per l'efficacia.
La maggior parte dei 76 pazienti era di sesso maschile ( 53% ) e l'età media era di 67 anni ( range, 30-85 ).

Solo l'1% dei pazienti aveva presentato una risposta completa alla precedente terapia anti-PD-1 / PD-L1, il 7% ha sviluppato una risposta parziale, il 45% aveva una malattia stabile e il 37% ha avuto una progressione della malattia.

La durata mediana della precedente terapia anti-PD-1 / PD-L1 era di 5.3 mesi, e il tempo mediano tra l'ultima dose della precedente terapia e la prima dose con il regime di combinazione è stata di 2.2 mesi.

Risposte durature sono state osservate nei 72 pazienti valutabili, con un tasso di risposta obiettiva del 10% ( n=7; IC 95%, 4-19% ).

La durata mediana della risposta è stata di 5.3 mesi.
Un ulteriore 50% dei pazienti ha raggiunto una malattia stabile grazie al regime di combinazione.
Le risposte sono state osservate indipendentemente dal livello di espressione di PD-L1 delle cellule tumorali.
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2.8 mesi ( IC 95%, 2.1-4.1 ).

Tra i 51 campioni di sangue raccolti e analizzati, la risposta sembra essere associata a un livello mediano più alto di monociti classici periferici ( CD14+CD16-HLA-DRhi ) con il 16.9% delle cellule mononucleate vive del sangue periferico nei responder rispetto all'8.2% nei non-responder.

I 14 pazienti caratterizzati da elevati livelli basali di monociti presentavano un tasso di risposta obiettiva confermato del 29% e una sopravvivenza libera da progressione di 5.4 mesi.

Al contrario, il sottogruppo di pazienti caratterizzati da bassi livelli basali di monociti ( sottogruppo monociti bassi, n = 37 ) aveva un tasso di risposta obiettiva confermato del 5% ( 2 risposte parziali ) e una sopravvivenza libera da progressione di 2.5 mesi.

Eventi avversi immuno-correlati di grado 3-4 si sono verificati in 7 pazienti su 76 ( 9.2% ), valutabili per la sicurezza, tra cui polmonite ( n = 3 ), colite ( n = 3 ) e ipertiroidismo ( n = 1 ).
Inoltre, 23 pazienti ( 30.3% ) hanno sperimentato altri eventi avversi correlati di grado 3-4, tra cui affaticamento, anemia, ipofosfatemia e iponatriemia che si sono verificati in più di 1 paziente.

Undici pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento e 13 pazienti hanno richiesto una riduzione della dose. ( Xagena2018 )

Fonte: 19th World Conference on Lung Cancer ( WCLC ), 2018

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