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Promettente attività antitumorale della combinazione di Nivolumab e dell'anticorpo agonista CD40 APX005M associati a chemioterapia nel carcinoma pancreatico metastatico


Uno studio multicentrico in aperto ha mostrato che la combinazione dell'anticorpo agonista CD40 APX005M con Nivolumab ( Opdivo ) e chemioterapia standard presenta un profilo di sicurezza gestibile e promettente attività antitumorale tra i pazienti non-trattati con adenocarcinoma del dotto pancreatico metastatico.

I pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico non hanno tratto beneficio da agenti anti-PD-1 a singolo agente.
Poiché i dati preclinici suggeriscono che la chemioterapia con anticorpi agonisti CD40 possa innescare una immunità efficace delle cellule T quando combinata con la terapia anti-PD-1, è stata valutata la sicurezza e l'efficacia della combinazione di APX005M con Nivolumab, e chemioterapia standard a base di Gemcitabina e di nab-Paclitaxel.

Sono stati arruolati 30 pazienti ( età media, 66 anni, range 39-79, uomini 53.3% ) in quattro coorti di terapia, che comprendevano Gemcitabina e nab-Paclitaxel con 0.1 mg/kg di APX005M ( n = 7 ), 0.3 mg/kg di APX005M ( n = 7 ), Nivolumab e 0.1 mg/kg di APX005M ( n = 8 ) oppure Nivolumab e 0.3 mg/kg di APX005M ( n = 8 ).

La sicurezza e la determinazione della dose raccomandata di fase 2 di APX005M sono serviti come obiettivi primari dello studio.
Gli obiettivi secondari comprendevano la risposta del tumore e la farmacodinamica immunitaria.

Il tempo mediano di trattamento è stato di 30.3 settimane ( range 0.4-59.1+ ).

Ventiquattro pazienti ( sei per ciascuna coorte ) erano valutabili per la tossicità dose-limitante, inclusi i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di APX005M e due o più dosi di chemioterapia durante il ciclo 1 e sono rimasti nello studio fino al giorno 1 del ciclo 2.

Tredici pazienti ( 54% ) valutabili per tossicità dose-limitante hanno presentato un evento avverso che ha portato all'interruzione del trattamento e 10 pazienti ( 42% ) hanno presentato un grave evento avverso correlato al trattamento.

Si sono verificate due tossicità dose-limitanti, neutropenia febbrile di grado 3 e di grado 4, nella seconda e terza coorte di dosaggio.
Questi effetti sono risultati correlati alla chemioterapia e non al trattamento con APX005M o a Nivolumab.

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o grado 4 ritenuti correlati ad APX005M includevano linfocitopenia, anemia, affaticamento e aumento dell'aspartato aminotransferasi.
Non è stato osservato alcun caso di sindrome da rilascio di citochine di grado 3 o di grado 4.

Quattro pazienti ( 17% ) sono deceduti a causa della progressione della malattia ( n = 2 ) o della sepsi e dello shock settico nel contesto di neutropenia ( n = 2 ).

Dallo studio è emerso che la dose raccomandata di fase 2 fosse pari a 0.3 mg/kg di APX005M, somministrata con Gemcitabina e nab-Paclitaxel con o senza Nivolumab.

Tra i pazienti valutabili per tossicità dose-limitante, 13 ( 54% ) hanno ottenuto una risposta parziale, 9 ( 38% ) hanno raggiunto una malattia stabile, 1 ( 4% ) ha presentato una malattia progressiva, mentre 1 paziente non è stato valutato.
Due dei 6 pazienti non-valutabili per tossicità dose-limitante hanno mostrato una malattia stabile ( n = 1 ) o una risposta parziale confermata ( n = 1 ) nel tumore post-basale.

Quando è stato valutato il DNA tumorale circolante per il DNA KRAS mutato, è stata osservata una rapida diminuzione in alcuni pazienti, correlata alla riduzione della massa tumorale.
Inoltre, il profilo immunitario, al basale e durante il trattamento, delle cellule mononucleate del sangue periferico ha mostrato il rimodellamento del compartimento mieloide in risposta al trattamento, con la maggior parte dei pazienti che ha mostrato una rapida attivazione delle cellule dendritiche. ( Xagena2019 )

Fonte: American Association for Cancer Research ( AACR ) Annual Meeting, 2019

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