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Acalabrutinib, un inibitore della tirosin chinasi di Bruton, da solo o con Pembrolizumab nei pazienti con carcinoma pancreatico avanzato


L'importanza del microambiente tumorale nella biologia della tumore al pancreas metastatico è stata sempre più riconosciuta. Tuttavia, il blocco del checkpoint immunitario ha precedentemente mostrato risposte cliniche limitate in questo tipo di tumore.
Studi preclinici sul carcinoma pancreatico hanno dimostrato una promettente attività antitumorale con l'inibizione della tirosin chinasi di Bruton ( BTK ) combinata con il blocco di PD-1.

Uno studio clinico di fase II, multicentrico, in aperto, randomizzato ( rapporto 1:1 ) ha valutato l'inibitore di BTK Acalabrutinib ( Calquence ), da solo ( monoterapia ) o in combinazione con l'anticorpo anti-PD-1 Pembrolizumab ( Keytruda ) ( terapia di combinazione ).
I pazienti idonei erano adulti con adenocarcinoma duttale pancreatico non-resecabile metastatico confermato istologicamente o localmente avanzato con un performance status ECOG minore o uguale a 1 che avevano ricevuto almeno una precedente terapia sistemica.
Acalabrutinib 100 mg per via orale due volte al giorno è stato somministrato con o senza Pembrolizumab 200 mg per via endovenosa il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane.
Il sangue periferico è stato analizzato per i cambiamenti nei marcatori immunitari e sono stati analizzati molecolarmente i tumori dei pazienti con risposta eccezionale.

Sono stati arruolati un totale di 77 pazienti ( 37 in monoterapia; 40 in terapia di associazione ) con un'età media di 64 anni. Il 77% aveva un PS ECOG di 1. Il numero mediano di terapie precedenti era 3 ( intervallo 1–6 ).

Eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono stati osservati nel 14.3% dei pazienti nel braccio monoterapia e nel 15.8% in quelli nel braccio terapia di combinazione.

Il tasso di risposta globale e il tasso di controllo della malattia sono stati rispettivamente dello 0% e del 14.3% con la monoterapia e del 7.9% e del 21.1% con la terapia di associazione.
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 1.4 mesi in entrambi i bracci.

L'analisi del flusso sanguigno periferico ha dimostrato nel tempo riduzioni consistenti delle cellule soppressorie di derivazione mieloide granulocitica ( CD15+ ) ( MDSC ).

Due pazienti con risposta eccezionale presentavano microsatelliti stabili con basso carico di mutazione tumorale, basso carico di neoantigene e nessun deficit di riparazione del danno al DNA.

In conclusione, la combinazione di Acalabrutinib e Pembrolizumab è risultata ben tollerata, ma è stata osservata un'attività clinica limitata con Acalabrutinib in monoterapia o in terapia di associazione.
Sono state riscontrate riduzioni periferiche delle cellule soppressorie di derivazione mieloide. ( Xagena2020 )

Overman M et al, J Immunother Cancer 2020; 8 (1): e000587

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