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Associazione Relatlimab, un anti-LAG-3, e Nivolumab, un anti-PD-1: una nuova opzione in fase di studio nel melanoma avanzato


L'inibizione del checkpoint immunitario rappresenta un trattamento efficace nei pazienti con melanoma metastatico.
Una nuova combinazione immunoterapeutica, diretta a LAG-3 ( gene di attivazione dei linfociti 3 ) e al checkpoint immunitario PD-1, ha ritardato il tempo alla progressione della malattia significativamente più del solo Nivolumab ( Opdivo ), un anti-PD-1.

Sono stati presentati i risultati iniziali dello studio di fase III RELATIVITY-047.

I pazienti che hanno ricevuto Relatlimab più Nivolumab hanno presentato una sopravvivenza mediana libera da progressione ( PFS ) di 10.1 mesi, più del doppio di quella dei pazienti che hanno ricevuto solo Nivolumab ( 4.6 mesi ).
Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario, con un hazard ratio ( HR ) di 0.75 e un valore P di 0.0055.

Il beneficio della sopravvivenza libera da progressione è apparso relativamente precoce nel corso della terapia. Le curve si sono separate a 12 settimane.

Dallo studio è emerso che LAG-3 è il terzo pathway del checkpoint immunitario, dopo CTLA-4 e PD-1, per il quale il blocco ha benefici clinici.

Relatlimab, un anticorpo umano bloccante IgG4 LAG-3, ripristina la funzione effettrice delle cellule T funzionalmente esaurite.

Relatlimab e Nivolumab modulano i percorsi dei checkpoint immunitari in modo potenzialmente sinergico e possono migliorare le risposte immunitarie antitumorali.
La combinazione dei due farmaci ha un profilo di sicurezza generalmente gestibile e può innescare regressioni tumorali durature nei pazienti con melanoma la cui malattia è progredita dopo la monoterapia anti-PD-1.

RELATIVITY-047 è uno studio di fase III, globale, in doppio cieco, randomizzato, che ha valutato questo nuovo approccio immunoterapico come combinazione a dose fissa in 714 pazienti con melanoma precedentemente non-trattato, non-resecabile o metastatico.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere la somministrazione endovenosa ogni 4 settimane di Relatlimab al dosaggio di 160 mg più Nivolumab al dosaggio di 480 mg oppure solo Nivolumab ( 480 mg ), stratificati per espressione di LAG-3, espressione di PD-L1, stato di mutazione BRAF e stadio della malattia.
Il follow-up mediano è stato di 13.2 mesi.
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, con una sopravvivenza libera da progressione mediana significativamente migliore ottenuta con la combinazione rispetto al solo Nivolumab: 10.12 vs 4.6 mesi ( hazard ratio [ HR ] = 0.75; P = 0.0055 ).
I tassi di sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi sono stati del 47.7% per i pazienti che ricevevano una terapia di combinazione rispetto al 36% per Nivolumab in monoterapia. La combinazione è risultata favorita tra i principali sottogruppi prespecificati.

In generale, gli eventi avversi correlati al trattamento associati a Relatlimab più Nivolumab erano gestibili e hanno rispecchiato il profilo di sicurezza che normalmente si osserva con gli inibitori del checkpoint immunitario.
Sebbene l'incidenza di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4 sia stata maggiore con la combinazione ( 18.9% vs 9.7% ), si sono verificati a un tasso inferiore rispetto a quello che si riscontra con altre combinazioni immunoterapiche.
Gli eventi avversi correlati al trattamento hanno portato all'interruzione del trattamento rispettivamente nel 14.6% e nel 6.7% dei pazienti trattati in associazione e in monoterapia.
Ci sono stati 3 decessi correlati al trattamento con l'associazione ( linfoistiocitosi emofagocitica, edema polmonare acuto e polmonite ) e 2 con Nivolumab in monoterapia ( sepsi / miocardite e peggioramento della polmonite ). ( Xagena2021 )

Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Annual Meeting, 2021

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