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Attività antitumorale dell'associazione Pembrolizumab ed Axitinib nel carcinoma renale a cellule chiare


Uno studio clinico di fase Ib a braccio singolo ha mostrato che l'attività antitumorale della combinazione di Axitinib ( Inlyta ) e Pembrolizumab ( Keytruda ) è superiore a quella attesa dalla monoterapia con Axitinib o con l'anticorpo anti-PD-1 nei pazienti naïve al trattamento con carcinoma renale a cellule chiare in fase avanzata.
Inoltre, sono state segnalate meno anomalie del test di funzionalità epatica e meno senso di affaticamento rispetto ad altre combinazioni di inibitori di VEGF ( fattore di crescita dell'endotelio vascolare ) e inibitori del checkpoint PD-1.

Il regime è risultato altamente attivo; 38 pazienti su 52 ( 73.1% ) arruolati nelle fasi di individuazione della dose e di espansione, hanno presentato risposte obiettive con la combinazione Axitinib e Pembrolizumab.
La migliore risposta globale è stata una risposta completa in 4 pazienti ( 7.7% ), una risposta parziale in 34 ( 65.4% ) e una malattia stabile in 8 ( 15.4% ).
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 20.9 mesi ( IC 95%, 15.4 - non-valutabile ).
La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta con un follow-up minimo di 17.6 mesi.

Studi precedenti in cui gli inibitori di VEGF erano stati combinati con gli inibitori del checkpoint PD-1 avevano mostrato un eccesso di tossicità.
Molte di queste tossicità erano correlate agli effetti fuori bersaglio degli inibitori della tirosin- chinasi multitarget.
Alla base di questo studio di fase Ib la possibilità che un inibitore di VEGF più selettivo fosse in grado di migliorare la tollerabilità quando combinato con un inibitore di PD-1, offrendo al contempo un'attività antitumorale sinergica.

Nello studio, 11 pazienti naïve al trattamento sono stati arruolati in una fase di determinazione della dose per stimare la dose massima tollerata e 41 in una fase di espansione della dose.
Axitinib al dosaggio di 5 mg è stato somministrato per via orale due volte al giorno e Pembrolizumab al dosaggio di 2 mg/kg è stato somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane.

I tumori sono stati valutati usando i criteri RECIST v1.1 al basale, alla settimana 12 e poi ogni 6 settimane.

L'endpoint primario era la tossicità dose-limitante durante i primi 2 cicli ( 6 settimane ).
I pazienti con evidenza di progressione della malattia che hanno sperimentato quello che si riteneva fosse un beneficio clinico erano eleggibili per continuare il trattamento.

Per essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano soffrire di carcinoma renale a cellule chiare, naïve al trattamento, precedente nefrectomia, almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1, un ECOG performance status pari a 0 o 1, e ipertensione controllata.

Degli 11 pazienti trattati nella fase di individuazione della dose, sono state segnalate 3 tossicità dose-limitanti.
Un paziente ha sofferto di un TIA ( attacco ischemico transitorio ); è stato sospeso il trattamento con Axitinib, e dopo che il paziente si era ristabilito, è stato di nuovo trattato con Axitinib a un dosaggio più basso.
Altri due pazienti non hanno potuto completare almeno il 75% della dose programmata di Axitinib, uno a causa di cefalea di grado 2-3, e un altro a causa di cefalea di grado 3, affaticamento, astenia e disidratazione.
Pertanto, la dose massima tollerata è risultata essere Axitinib 5 mg due volte al giorno e Pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane.

L'intera coorte di 52 pazienti aveva un'età media di 63 anni ( range, 28-75 ).
Il tempo mediano dalla nefrectomia all'inizio della terapia è stato di 20.3 mesi.

Dei 27 pazienti che hanno interrotto entrambi i trattamenti di studio, 10 lo hanno fatto per eventi avversi, 9 a causa della progressione della malattia, 5 a causa sia della progressione della malattia sia degli eventi avversi, e 3 per altri motivi.

La durata mediana del trattamento di combinazione con Axitinib e Pembrolizumab è stata di 14.5 mesi.
Il 61.5% dei pazienti è stata costretta a ridurre la dose di Axitinib a meno di 5 mg due volte a settimana per almeno 2 dosi consecutive.
La dose media di Axitinib è stata pari a 8.8 mg/die e la dose media di Pembrolizumab a 2.0 mg/kg per ciclo.

Più del 90% dei pazienti ha presentato una riduzione del tumore. Tranne che in rari casi, il proseguimento del trattamento oltre la progressione della malattia è stato caratterizzato più dalla stabilizzazione o da una progressione lenta e continuata piuttosto che dalla regressione.

Il tempo mediano di risposta è stato di 2.8 mesi ( range 0.7-15.2 mesi ) e la durata mediana della risposta del tumore è stata di 18.6 mesi. ( Xagena2018 )

Fonte: Genitourinary Cancers Symposium, 2018

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