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Combinazione di Avelumab e Axitinib di prima linea, il beneficio persiste in sottogruppi di pazienti con carcinoma renale avanzato


Dallo studio di fase 3, JAVELIN Renal 101, in corso, la combinazione di Avelumab ( Bavencio ) e Axitinib ( Inlyta ) ha indotto una sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) più lunga e tassi di risposta obiettiva ( ORR ) più elevati rispetto a Sunitinib ( Sutent ) tra i pazienti precedentemente non-trattati con carcinoma a cellule renali in stadio avanzato.

I risultati, pubblicati simultaneamente su The New England Journal of Medicine ( NEJM ), hanno mostrato benefici con Avelumab e Axitinib, come terapia di prima linea, in tutti i gruppi di rischio prognostico e sottogruppi PD-L1 rispetto a Sunitinib.

Avelumab è un anticorpo monoclonale anti-PD-L1, mentre Axitinib è un inibitore della tirosin-chinasi del recettore VEGF ( VEGFR ).

I risultati precedenti dello studio JAVELIN Renal 101, presentati nel 2018 al Congresso della European Society for Medical Oncology ( ESMO ), hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione mediana più lunga ( 13.8 mesi versus 8.4 mesi, hazard ratio, HR=0.69; P = 0.0001 ) e più alto tasso ORR ( 51.4% vs 25.7% ) con la combinazione.
E' stato anche riscontrato un maggiore beneficio tra i pazienti con tumori PD-L1-positivi ( PFS mediana, 13.8 mesi versus 7.2 mesi, HR = 0.61, P inferiore a 0.001; ORR, 55.2% vs 25.5% ).

Nella attuale analisi sono stati riportati i risultati di sottogruppi prespecificati di pazienti.

L'analisi ha riguardato 886 pazienti naive-al-trattamento con carcinoma a cellule renali avanzato, assegnati in un rapporto 1: 1 a ricevere 10 mg/kg per via endovenosa di Avelumab ogni 2 settimane più 5 mg di Axitinib per os due volte al giorno ( n=442, età media 62 anni; 72% uomini ) oppure 50 mg di Sunitinib orale una volta al giorno per 4 settimane di un ciclo di 6 settimane ( n=444, età media, 61 anni, 78% uomini ).
Il 63% dei pazienti presentava tumori PD-L1-positivi, definiti come espressione su almeno l'1% delle cellule immunitarie.

La sopravvivenza senza progressione e la sopravvivenza globale nei pazienti con tumori PD-L1-positivi e indipendentemente dall'espressione di PD-L1 erano gli endpoint primario e secondario chiave.

Tra i pazienti con rischio prognostico sfavorevole secondo IMDC ( International Metastatic RCC Database Consortium ), la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 6 mesi ( IC 95%, 3.6-8.7 ) con la combinazione e di 2.9 mesi ( IC 95%, 2.7-5.5 ) con Sunitinib ( HR = 0.57; 95% CI, 0.37-0.88 ).

I ricercatori hanno anche osservato un beneficio di sopravvivenza libera da progressione nel gruppo a rischio intermedio ( 13.8 mesi vs. 8.4 mesi, HR = 0.74, IC 95%, 0.57-0.95 ) e nel gruppo a rischio favorevole ( non-stimabile rispetto a 13.8 mesi; HR = 0.54; 95 % CI, 0.32-0.9 ).

Sono emersi benefici anche dall'analisi dei sottogruppi chiave ( mai-fumatori e fumatori correnti / precedenti, indice BMI inferiore a 25 mg/kg o 25 mg/kg e superiore, PD-L1-positivo e precedente nefrectomia ).
I pazienti con PD-L1-negativi ( HR = 0.8; IC 95%, 0.55-1.16 ) e i pazienti che non sono stati sottoposti a precedente nefrectomia ( HR = 0.74; IC 95%, 0.48-1.16 ) hanno dimostrato una tendenza verso benefici che, tuttavia, non hanno raggiunto la significatività statistica.

Meno pazienti nel gruppo di combinazione hanno ricevuto terapie antitumorali successive ( 22.6% vs 40.5% ).
Le terapie antitumorali di follow-up più frequenti includevano Nivolumab nel gruppo Sunitinib ( 24.1% ) e Cabozantinib nel gruppo di combinazione ( 9.5% ).

I ricercatori hanno anche valutato la PFS2, definita come tempo alla seconda progressione o decesso per qualsiasi causa.

E' stata osservata una più lunga PFS2 mediana con la combinazione rispetto a Sunitinib ( non-stimabile versus 18.4 mesi, HR = 0.56, IC 95%, 0.42-0.73 ).
Questo indica nessun impatto negativo del trattamento di prima linea della combinazione di Avelumab e Axitinib sui successivi benefici del trattamento di seconda linea.

Il tasso di risposta obiettiva è risultato anche più alto con la combinazione in tutte le categorie di rischio prognostico e sottogruppi di pazienti.

Dopo un follow-up minimo di 6 mesi, i pazienti che hanno ricevuto la combinazione hanno mostrato una durata media della risposta di 4 mesi ( 95% CI, 2.9-5.1 ) più lunga rispetto a quelli trattati con Sunitinib.

Eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado si sono verificati nel 95% del gruppo della combinazione e nel 96% del gruppo Sunitinib, con il 4% del gruppo di combinazione con eventi di grado 3 e di grado 4 rispetto al 7% del gruppo Sunitinib.
Diarrea di qualsiasi grado ( 54% ), ipertensione ( 48% ) e affaticamento ( 36% ) sono stati gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni nel gruppo di combinazione Avelumab e Axitinib.

La sospensione della terapia a causa di un evento avverso si è verificata nel 4% del gruppo di associazione e nell'8% del gruppo Sunitinib. ( Xagena2019 )

Fonte: Genitourinary Cancers Symposium, 2019

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