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Effetti tossici ad esito fatale associati agli inibitori del checkpoint immunitario


Gli inibitori del checkpoint immunitario rappresentano un importante avanzamento nel trattamento dei tumori.
Sebbene siano rari, effetti tossici fulminanti e fatali possono complicare queste terapie altrimenti trasformative; la caratterizzazione di questi eventi richiede l'integrazione di dati globali.

Una revisione sistematica e meta-analisi ha determinato lo spettro, i tempi e le caratteristiche cliniche degli effetti tossici fatali associati agli inibitori del checkpoint immunitario.
È stata esaminata una banca dati di farmacovigilanza ( Vigilyze ) dell'Organizzazione mondiale della sanità ( WHO ) comprendente oltre 16.000.000 reazioni avverse ai farmaci e dati da 7 Centri accademici.

È stata eseguita una meta-analisi di studi sugli anticorpi anti-PD-1 e anti-PD-L1 e sugli anticorpi anti-CTLA-4 per valutare la loro incidenza, utilizzando i dati di grandi Centri medici accademici, dati di farmacovigilanza globale WHO e tutti gli studi clinici su inibitori del checkpoint immunitario pubblicati su pazienti oncologici trattati con inibitori del checkpoint immunitario a livello internazionale.

I pazienti sono stati esposti ad anti-CTLA-4 ( Ipilimumab [ Yervoy ] o Tremelimumab ), anti-PD-1 ( Nivolumab [ Opdivo ], Pembrolizumab [ Keytruda ] ) o anti-PD-L1 ( Atezolizumab [ Tecentriq ], Avelumab [ Bavencio ], Durvalumab [ Imfinzi ] ).

Gli esiti principali erano tempi, spettro, esiti e incidenza degli effetti tossici associati agli inibitori del checkpoint immunitario.

A livello internazionale, dal 2009 al 2018 in Vigilyze sono stati segnalati 613 eventi tossici fatali degli inibitori del checkpoint immunitario.

Lo spettro era molto diverso tra i regimi: in un totale di 193 decessi associati ad anticorpi anti-CTLA-4, la maggior parte di solito derivava da colite ( 135, 70% ), mentre le fatalità correlate a farmaci anti-PD-1 / PD-L1 erano spesso dovute a polmonite ( 333, 35% ), epatite ( 115, 22% ) ed effetti neurotossici ( 50, 15% ).

I decessi per la combinazione anti-PD-1 / anti-CTLA-4 erano spesso dovuti a colite ( 32, 37% ) e miocardite ( 22, 25% ).

Gli effetti tossici fatali si sono verificati generalmente subito dopo l'inizio della terapia per la terapia combinata, anti-PD-1 e Ipilimumab in monoterapia ( mediana 14.5, 40 e 40 giorni, rispettivamente ).

La miocardite ha avuto il più alto tasso di mortalità ( 52 dei 131 casi segnalati, 39.7% ), mentre per gli eventi endocrini e la colite sono stati riportati solo il 2% e il 5% di decessi; si sono avuti esiti fatali dal 10% al 17% per altri effetti tossici sul sistema d'organo.

La revisione retrospettiva di 3.545 pazienti trattati con inibitori del checkpoint immunitario da 7 Centri accademici ha rivelato tassi di mortalità dello 0.6%. Gli eventi cardiaci e neurologici erano particolarmente rappresentati ( 43% ).
Il tempo mediano dall'esordio dei sintomi alla morte è stato di 32 giorni.

Una meta-analisi di 112 studi condotti su 19.217 pazienti ha mostrato tassi di mortalità correlati alla tossicità dello 0.36% ( anti-PD-1 ), 0.38% ( anti-PD-L1 ), 1.08% ( anti-CTLA-4 ) e 1.23% ( PD-1 / PD-L1 più CTLA-4 ).

Nella più ampia valutazione degli effetti tossici fatali associati agli inibitori del checkpoint immunitario pubblicati fino ad oggi, è stato osservato l'esordio precoce del decesso con varie cause e frequenze a seconda del regime terapeutico.
I medici di tutte le discipline dovrebbero essere consapevoli di queste complicazioni letali non-comuni. ( Xagena2018 )

Wang DY et al, JAMA Oncol 2018; 4: 1721-1728

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