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Eventi avversi ematologici indotti dall'immunoterapia anti-PD-1 o anti-PD-L1


Gli anticorpi anti-morte cellulare programmata 1 ( PD-1 ) e anti-ligando di morte cellulare programmata 1 ( PD-L1 ) sono nuove immunoterapie oncologiche, che possono indurre eventi avversi correlati al sistema immunitario ( irAE ).
Questi eventi avversi possono coinvolgere tutti gli organi, incluso il sistema emopoietico.
Finora, le reazioni avverse ematologiche immuno-correlate ( haem-irAEs ) non sono stati ampiamente caratterizzati.
Si è cercato di fornire una relazione completa degli eventi avversi ematologici immuno-correlati indotti da anti-PD-1 o anti-PD-L1.

In uno studio descrittivo osservazionale, sono stati inclusi pazienti consecutivi di almeno 18 anni con emorragia di grado 2 o peggiore indotta da immunoterapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 registrata in tre database di farmacovigilanza francesi: il Registre des Effets Indésirables Sévères des Anticorps Monoclonaux Immunomodulateurs en Cancérologie ( REISAMIC, un registro prospettico di pazienti trattati con anti-PD-1 o anti-PD-L1 in un unico Centro ), il ImmunoTOX committee of Gustave Roussy ( un database di riferimento nazionale di sospetti irAE in pazienti trattati con immunoterapia ) e il registro del Centre de Référence des Cytopénies Auto-Immunes de l'Adulte ( CeReCAI, un database nazionale di citopenie autoimmuni ).

I casi sono stati esaminati da un Comitato centrale; gli eventi avversi dovevano essere classificati come certamente o probabilmente correlati alla terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1, e la loro gravità è stata valutata secondo i criteri CTCAE ( versione 4.03 ).

L'endpoint primario era la descrizione clinica degli eventi avversi ematologici immuno-correlati, come riportati in tutti i database e la loro frequenza, come riportata nel registro prospettico REISAMIC.

Sono stati esaminati 948 pazienti registrati nei tre database dal 2014 al 2018 ( 745 da REISAMIC, 190 da ImmunoTOX e 13 da CeReCAI ).
35 pazienti ( 21 uomini e 14 donne ) con eventi avversi ematologici immuno-correlati a anti-PD-1 o anti-PD-L1 sono stati inclusi nello studio.
Dei 745 pazienti nel registro REISAMIC trattati con anti-PD-1 o anti-PD-L1, 4 avevano eventi avversi ematologici immuno-correlati, con una frequenza dello 0.5%.

L'età media nei 35 pazienti era di 65 anni e i tipi più comuni di tumore erano melanoma ( 15 pazienti, 43% ), tumore polmonare non-a-piccole cellule ( 12 pazienti, 34% ), e linfoma ( 4 pazienti, 11% ).
20 pazienti ( 57% ) hanno ricevuto Nivolumab ( Opdivo ), 14 ( 40% ) hanno ricevuto Pembrolizumab ( Keytruda ) e uno ( 3% ) ha ricevuto Atezolizumab ( Tecentriq ).

Tra i 35 pazienti, la neutropenia, l’anemia emolitica autoimmune e la trombocitopenia immune erano i tipi più comuni di eventi avversi ematologici immuno-correlati ( ciascuno in 9 pazienti, 26% ), seguite da pancitopenia o anemia aplastica ( 5 pazienti, 14% ), bicitopenia ( un paziente con trombocitopenia più anemia e un paziente con neutropenia più anemia, 6% ) e aplasia eritroide pura ( 1 paziente, 3% ).
Il grado massimo di gravità è stato grado 2 in 3 pazienti ( 9% ), grado 3 in 5 pazienti ( 14% ) e grado 4 in 25 pazienti ( 71% ).

Due pazienti ( 6% ) sono deceduti per neutropenia febbrile durante le reazioni avverse ematologiche immuno-correlate associate alla terapia anti-PD-1.

Gli eventi avversi ematologici immuno-correlati si sono risolti in 21 di 35 pazienti ( 60% ).

Le reazioni avverse ematologiche indotte da inibitori PD-1 o PD-L1 sono eventi rari ma potenzialmente pericolosi per la vita.
Le presentazioni cliniche più comuni sono neutropenia, anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia immune e anemia aplastica.
Sono necessarie indagini per una rilevazione precoce e una migliore gestione. ( Xagena2019 )

Delanoy N et al, Lancet Haematology 2019; 6: 48-57

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