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Pembrolizumab più Axitinib, nuovo trattamento standard di prima linea per il carcinoma renale avanzato


La combinazione di Pembrolizumab ( Keytruda ) e Axitinib ( Inlyta ) ha esteso la sopravvivenza globale ( OS ) e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) rispetto a Sunitinib ( Sutent ) come trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma renale a cellule chiare in stadio avanzato o metastatico, precedentemente non-trattati, in base ai risultati dello studio clinico randomizzato di fase 3 KEYNOTE-426.

Secondo i ricercatori i dati dello studio hanno indicato che la combinazione dell'inibitore di PD-1 Pembrolizumab con l'inibitore della tirosin-chinasi VEGF Axitinib dovrebbe rappresentare un nuovo standard di cura per questa popolazione di pazienti.

Nel cancro del rene sia l'inibizione di VEGF sia l'inibizione del checkpoint hanno dimostrato di essere altamente efficaci.
Precedentemente, erano stati valutati inibitori del checkpoint con inibitori di VEGF con Nivolumab e Pazopanib, Pembrolizumab e Pazopanib, e Nivolumab e Sunitinib. Tutte queste associazioni hanno presentato il limite di essere associate ad elevata tossicità che ne ha precluso l'impiego in clinica.

Uno studio di fase 1b, coordinato da ricercatori della Georgetown University, pubblicato su Lancet Oncology nel 2018, aveva mostrato risultati promettenti con l'associazione Pembrolizumab e Axitinib nei pazienti con tumore a cellule renali non sottoposti a trattamento.
La tossicità epatica è risultata inferiore ad altre combinazioni, ed è emersa una importante efficacia.

Il nuovo studio ha esaminato 861 pazienti con carcinoma renale a cellule chiare metastatico ( età mediana, 62 anni, 73% uomini ) che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica e che presentavano un Karnofsky performance status ( KPS ) di almeno il 70%.

I ricercatori hanno assegnato casualmente i pazienti in un rapporto 1: 1 a Pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 35 cicli, più 5 mg di Axitinib per os due volte al giorno ( n=432 ) oppure 50 mg di Sunitinib al giorno con schedula di 4 settimane ON, 2 settimane OFF ( n = 429 ).

La sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione fungevano da endpoint co-primari, mentre il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) era l'endpoint secondario chiave.

Dopo un follow-up mediano di 12.8 mesi, il 59% del gruppo Pembrolizumab-Axitinib e il 43.1% del gruppo Sunitinib era rimasto in trattamento.

I risultati hanno mostrato che più pazienti assegnati all'associazione Pembrolizumab e Axitinib hanno raggiunto la sopravvivenza globale a 12 mesi ( 89.9% vs 78.3% ) e a 18 mesi ( 82.3% vs 72.1% ).
La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci, ma i dati hanno mostrato che la combinazione Pembrolizumab e Axitinib ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale ( hazard ratio, HR = 0.53, IC 95%, 0.38-0.74 ).

Anche la sopravvivenza libera da progressione è significativamente migliorata con la combinazione Pembrolizumab e Axitinib, con una PFS mediana di 15.1 mesi in quel gruppo rispetto a 11.1 mesi con Sunitinib ( HR=0.69, IC 95%, 0.57-0.84 ).

Una percentuale maggiore di pazienti assegnati a Pembrolizumab e Axitinib ha raggiunto la sopravvivenza senza progressione a 12 mesi ( 59.6% vs 46.2% ) e 18 mesi ( 41.1% vs 32.9% ).

E' stato riportato un tasso di risposta obiettiva più alto con Pembrolizumab e Axitinib rispetto a Sunitinib ( 59.3% vs 35.7%; P inferiore a 0.0001 ).
La durata mediana della risposta ( DoR ) non è stata raggiunta ( IC 95%, da 1.4+ a 18.2+ ) con la combinazione rispetto a 15.2 mesi ( IC 95%, da 1.1+ a 15.4+) con Sunitinib.

I ricercatori hanno osservato il beneficio della combinazione Pembrolizumab-Axitinib tra i sottogruppi di pazienti, tra cui l'espressione di PD-L1 e il gruppo di rischio IMDC ( International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium ).

Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 e di grado 5 si sono verificati nel 62.9% dei pazienti assegnati all'associazione rispetto al 58.1% dei pazienti trattati con Sunitinib.
Gli eventi avversi che hanno portato all'interruzione di qualsiasi trattamento hanno interessato il 25.9% del gruppo associazione, con l'8.2% che ha interrotto sia Pembrolizumab che Axitinib, e il 10.1% del gruppo Sunitinib.

Il rischio di morte è stato ridotto del 47% da Pembrolizumab più Axitinib. ( Xagena2019 )

Fonte: Genitourinary Cancers Symposium, 2019

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