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Spartalizumab aggiunto a Dabrafenib e a Trametinib sembra sicuro ed efficace nel melanoma avanzato, BRAF V600-mutato


L'aggiunta di Spartalizumab a Dabrafenib e Trametinib è apparsa sicura ed efficace per i pazienti precedentemente non-trattati con melanoma non-operabile, in fase avanzata o metastatico, con mutazione BRAF V600.

Tutti e nove i pazienti valutati hanno ottenuto una risposta confermata. Inoltre, il profilo di sicurezza per il regime a tripletta è risultato in linea con quello osservato negli studi precedenti di questi farmaci.

La terapia mirata e gli inibitori del checkpoint immunitario hanno migliorato notevolmente i risultati per i pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600, non-resecabile o metastatico.

La combinazione dell'inibitore BRAF V600 Dabrafenib ( Tafinlar ) e dell'inibitore MEK Trametinib ( Mekinist ) ha indotto risposte profonde e rapide che hanno prolungato la sopravvivenza a 3 anni o più per questa popolazione di pazienti.

Spartalizumab, un anticorpo IgG4 anti-PD1 umanizzato che blocca il legame con PD-L1 e PD-L2, è apparso ben tollerato come monoterapia in uno studio in aperto di fase 1 su pazienti con tumori solidi, compreso il melanoma.

E' stato progettato lo studio COMBI-i di fase 3 per valutare l'efficacia e la sicurezza di Spartalizumab in combinazione con Dabrafenib e Trametinib nei pazienti naive al trattamento con melanoma e mutazione BRAF V600, non-resecabile o metastatico.

Tutti i pazienti avevano una malattia in stadio IIIC o stadio IV senza storia di metastasi al sistema nervoso centrale e stato di performance ECOG pari a 0 o 1.

La prima parte dello studio a tre fasi è stata progettata per determinare il regime raccomandato di fase 3 della tripla combinazione.
Le dosi iniziali più appropriate sono risultate: Spartalizumab 400 mg per via endovenosa ogni 4 settimane, con Dabrafenib 150 mg per via orale due volte al giorno e Trametinib 2 mg per via orale una volta al giorno.

L'endpoint primario era rappresentato dalla tossicità dose-limitante. Gli endpoint secondari includevano sicurezza, sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), sopravvivenza globale ( OS ), tasso di risposta globale, durata della risposta, tasso di controllo della malattia e farmacocinetica.

Al momento del cutoff dei dati, nove pazienti ( età media, 45 anni, range 35-69 ), tutti con malattia in stadio IV, erano stati trattati nella parte sicurezza dello studio.
Tutti e nove i pazienti erano di razza bianca, e sette ( 78% ) erano di sesso maschile.

Il follow-up mediano è stato di 5.5 mesi ( intervallo, 4.7-7.2 ).

Un paziente ( 11% ) ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso. Gli altri otto pazienti sono rimasti in trattamento al cutoff dei dati.

La durata mediana dell'esposizione al farmaco è stata di 149 giorni per Spartalizumab e di 167 giorni per Trametinib e Dabrafenib.

Tutti e nove i pazienti hanno richiesto almeno una interruzione del trattamento o una riduzione della dose, principalmente a causa di eventi avversi.

Tutti e nove i pazienti hanno presentato eventi avversi di grado 3 o di grado 4. Queste erano principalmente anormalità di laboratorio ed epatotossicità.

Gli eventi avversi più comuni sono stati piressia ( 100% ), brividi ( 78% ) e mal di testa ( 67% ).

Quattro pazienti hanno manifestato gravi eventi avversi. Questi includevano quattro casi di piressia e un caso ciascuno di danno renale acuto, diarrea, epatite, epatotossicità e aumento delle transaminasi.

Tutti e nove i pazienti ( 100%, IC 95%, 66.4-100 ) hanno ottenuto una risposta confermata dai criteri RECIST, e tre pazienti ( 33% ) hanno ottenuto una risposta completa.
Tutti i pazienti hanno presentato risposte dalla prima valutazione di base, eseguita il primo giorno del quarto ciclo.

Le altre due fasi di COMBI-i sono in corso. ( Xagena2018 )

Fonte: Chemotherapy Foundation Symposium, 2018

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